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听单忠艳造就谈背后的故事
2024 CDS大会上，中国医科大学附庸第一病院的单忠艳造就主执《甲状腺眼病治愈新进展》专题会，引起参会的内分泌各人们庸俗关心。其中，信达生物行将上市的替妥尤单抗打针液吸睛无数，动作内分泌医新手中治愈甲状腺眼病的有劲“刀兵”，有望开启中国甲状腺眼病治愈的新纪元。医学界特邀单忠艳造就，在CDS现场独家共享国产替妥尤单抗研发之路以及治愈甲状腺眼病的背后故事。
甲状腺眼病是与甲状腺疾病（主淌若Graves病）密切关联的一种器官特异本身免疫性疾病[1]，其发生率占Graves病的25%~40%，总的患病率为0.09%~0.3%[2]。甲状腺眼病临床弘扬存眼睑退守、眼球凸起、眼球行径破裂，斜睨，通晓性角膜病变和视精神病变等，患者每每嗅觉眼睛胀痛、眼睑红肿，畏光与陨涕，主见下跌，复视（看东西重影），对患者的式样和生存质地带来严重影响，以致带来办事，婚配，神情现象的改动。
甲状腺眼病病理特征所以眼球后及眶周组织浸润性病变为主。这种病变包括眼眶成纤维细胞（OF）、脂肪细胞增多，大王人淋巴细胞浸润，糖胺聚糖，尤其透明质酸合成增多，后期会出现纤维化，进而导致水肿和眼眶容积增多，眼球凸起以及相应的眼眶炎症弘扬、视神经的压迫症状[3]。
从发病机制来看，胰岛素样孕育因子1受体（IGF-1R）起到关节的致病作用。IGF-1R抒发在甲状腺眼病患者的眼眶成纤维细胞、B细胞和T细胞，并和促甲状腺激素受体（TSHR）酿成IGF-1R/TSHR后通路串扰。如果激活这个通路，就会刺激成纤维细胞活化，进而增殖分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致组织重塑[3]。
替妥尤单抗是针对IGF-1R的单克隆抗体，其作用机制主淌若[3，4]：1、通过特异性结合IGF-1R，阻断IGF-1与IGF-1R的结合，从而收敛IGF-1介导的信号传导，收敛成纤维细胞的增殖，以及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化；2、同期收敛CD4+ T细胞召募至眼眶，减少炎性细胞因子的分泌和减少透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，镌汰炎症和免疫反馈，镌汰眼眶组织的增生和肌肉的纤维化，从而改善甲状腺眼病患者突眼、眼球通顺破裂、复视和眼部充血水肿等症状和体征。替妥尤单抗仍是在2020年1月赢得好意思国FDA批准上市，成为各人首个亦然现时唯独一款治愈甲状腺眼病的靶向生物药。
当今，中重度行径期甲状腺眼病一线治愈有讨论是糖皮质激素静脉冲击治愈，激素冲击治愈对改善眼眶炎症弘扬存较好的作用，然则存在突眼改善不睬念念以及激素关联全身反作用等问题。作念为临床医师，濒临甲状腺眼病，咱们手中枯竭强有劲的内科治愈“刀兵”，临了患者不得不去作念手术。信达生物自主研发的替妥尤单抗打针液上市后，为甲状腺眼病患者提供了一种全新的治愈选择，和传统的糖皮质激素冲击治愈比拟，替妥尤单抗的上风是让患者即扬弃眼部炎症，又让眼球回落，改善突眼和斜睨，某种历程上说不错取代眼科医师的手术刀。
国内在替妥尤单抗方面的研发速率相适时东谈主战栗。相较于国际的替妥尤单抗，信达生物的替妥尤单抗打针液作念了很好的剂型纠正，咱们团队参与了信达生物替妥尤单抗在国内的II和III期盘考，遵守令东谈主振奋。III期盘考（RESTORE-1盘考）共纳入82例患者，按照2:1立时间派到替妥尤单抗组和劝慰剂组。治愈时间为24周。
最初，咱们看主要盘考畸形，第24周时盘考眼的眼球凸起吩咐率（即盘考眼的眼球凸起较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球凸起增多≥2mm的受试者百分比）。遵守炫夸替妥尤单抗组眼球凸起吩咐率85.8%显耀高于劝慰剂组3.8%，这种各异具有统计学兴致，相当彰着；具体来看眼球凸起度的变化，替妥尤单抗组眼球凸起度较基线回落2.85mm，而劝慰剂组盘考眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），不错说没变化。很显然，替妥尤单抗组彰着改善了患者突眼度。
第二，咱们看复视的变化。团结II、III期盘考复视数据，治愈24周时，替妥尤单抗组较劝慰剂组复视显耀改善。
第三，咱们再来看甲状腺眼病临床行径评分（CAS）的变化，第24周时，替妥尤单抗组盘考眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而劝慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组均显耀高于劝慰剂组。
临了，咱们抽象分析眼球总吩咐率。眼球总吩咐包括了眼球凸起回落2mm同期CAS下跌大于便是2分。第24周时，替妥尤单抗组盘考眼的眼球总吩咐率为80.2%，而劝慰剂组惟有3.6%；这种各异相当显耀（P<0.001）。
抽象以上盘考遵守替妥尤单抗约略显耀改善甲状腺眼病患者的眼球凸起度，疾病行径历程和生存质地，且盘考治愈期间，全体安全性爽脆。
信达生物的替妥尤单抗打针液新药上市肯求本年5月已被国度药品监督责罚局药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，是中国首个报告上市的IGF-1R单克隆抗体，瞻望2025年3月获批上市。动作具有鼎新作用机制的生物药，有望填补国内甲状腺眼病治愈边界60年来无新药可用的空缺，得志国内甲状腺眼病治愈的临床需求，为中国甲状腺眼病患者带来灵验，安全，可及的治愈工夫，可能改动异日甲状腺眼病的治愈战略和临床实施。
我也看到2022年ATA和ETA长入髻布了甲状腺眼病责罚的各人共鸣，将替妥尤单抗保举为伴有显耀突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选治愈[5]，这也充分详情了替妥尤单抗在改善突眼和复视方面的显耀疗效。
国内的临床盘考遵守相适时东谈主舒畅，动作临床医师我相当期待替妥尤单抗在国内尽快上市，服务于临床，比拟国外的药物能有更好的价钱上风，造福更庞大的甲状腺眼病患者。
各人简介
单忠艳
内分泌与代谢病科主任医师
主任医师、造就、博士/硕士盘考生导师
中国医科大学附庸第一病院内分泌代谢病科主任
国度卫生健康委共建甲状腺疾病诊治重心履行室主任
中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长
中国内分泌代谢病医师协会副会长
辽宁省医学会内分泌学分会前任主任委员
主要盘考标的为甲状腺疾病、代谢抽象征。主执课题20余项包括国度科技复古策动课题、国度当然科学基金蛊惑基金重心模式和面上模式等
参考文件：
[1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084.
[2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.
[3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206.
[4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219.
[5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317.
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